Czy PBPK rewolucjonizuje ocenę farmakokinetyczną?
Modelowanie farmakokinetyczne PBPK (Physiologically Based Pharmacokinetic) zapewnia precyzyjne szacowanie procesów absorpcji, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji (ADME) leków, odgrywając kluczową rolę w ich rozwoju i wspieraniu decyzji dotyczących dawkowania. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła stosowanie technik symulacyjnych w celu zmniejszenia potrzeby badań in vivo, ułatwienia przeglądu regulacyjnego, określenia oceny ryzyka i optymalizacji dawkowania w złożonych stanach klinicznych. Połączenie modelowania PBPK z ekstrapolacją in vitro-in vivo (IVIVE) umożliwia badaczom odejście od uproszczonych podejść i zrozumienie korzyści płynących z kompleksowego modelowania i dynamicznych metod symulacji.
W przeciwieństwie do modelowania kompartmentowego, w modelowaniu PBPK całe ciało jest podzielone na różne kompartmenty reprezentujące rzeczywiste narządy (wątroba, nerki, serce, żołądek, śledziona itd.), tkanki i przepływy krwi, które są połączone za pomocą układu krążenia. Połączenie parametrów fizjologicznych i specyficznych dla związku, wraz z informacjami farmakokinetycznymi uzyskanymi z krzywych stężenia w osoczu w funkcji czasu, przewiduje dyspozycję leków, czyniąc PBPK decydującym narzędziem w indywidualizacji schematów dawkowania. “Modelowanie PBPK pozwala na precyzyjne przewidywanie losów leku w organizmie, co jest kluczowe dla optymalizacji terapii w różnych populacjach pacjentów” – piszą autorzy badania.
Czy modelowanie PBPK ofloksacyny poprawi decyzje kliniczne?
Ofloksacyna to antybiotyk z grupy 4-chinolonów stosowany w leczeniu szerokiego spektrum infekcji, takich jak zakażenia dróg oddechowych, ginekologiczne, skóry i tkanek miękkich, dróg żółciowych, dróg moczowych, zakażenia gonokokowe i niegonokokowe. Jest również stosowana pozarejestracyjnie w leczeniu trądu, biegunki podróżnych, zapalenia najądrzy, gorączki enteric, samoistnego zapalenia otrzewnej. Jej mechanizm działania polega na hamowaniu bakteryjnej topoizomerazy II i IV, co zakłóca trzy procesy: duplikację DNA, transkrypcję i naprawę, zatrzymując w ten sposób podział komórek bakteryjnych. Ofloksacyna jest dostępna zarówno w formie dożylnej (IV), jak i doustnej (PO) w dawkach 100 mg i 200 mg (IV) oraz 300 mg i 400 mg (PO). System Klasyfikacji Biofarmaceutycznej (BCS) sklasyfikował ofloksacynę jako lek klasy II, wskazując na jej niską rozpuszczalność i wysoką przepuszczalność.
Ofloksacyna posiada dwie wartości stałej dysocjacji kwasowej (pKa): 6,05 (kwasowa) i 8,22 (zasadowa). Jest minimalnie metabolizowana w wątrobie, a 90% jest wydalane w niezmienionej formie w moczu poprzez dwa mechanizmy: filtrację kłębuszkową i aktywne wydzielanie kanalikowe. FDA wydała ostrzeżenie w czarnej ramce dotyczące zapalenia ścięgien i zerwania ścięgna u pacjentów w podeszłym wieku z niewydolnością nerek (RI).
Różne zmiany patofizjologiczne, takie jak hematokryt, czas opróżniania żołądka, współczynnik skalowania białek osocza i czas przejścia przez jelito cienkie, występują w różnym stopniu RI, jak odnotowano w wcześniejszych recenzowanych publikacjach klinicznych. Różnice te mogą wpływać na farmakokinetykę ofloksacyny, szczególnie na jej klirens nerkowy (CLR), który zmniejsza się w RI. Dlatego integracja wszystkich tych zmian w opracowanym modelu PBPK lek-choroba może dać precyzyjne przewidywania dotyczące dyspozycji, prowadząc do optymalnego dawkowania u pacjentów z różnym stopniem RI.
Jakie wnioski płyną z przeglądu literatury i budowy modelu PBPK?
Obecnie opublikowano jedynie pojedynczy abstrakt konferencyjny, prezentowany na dorocznym spotkaniu w 2024 roku, koncentrujący się na klinicznej ekspozycji ocznej u ludzi po zastosowaniu maści z ofloksacyną. Inna praca podkreśliła kwantyfikację wpływu różnych metod współczynnika podziału w modelowaniu PBPK przy użyciu różnych związków, w tym ofloksacyny. Ponadto, opracowano wiele modeli PBPK dla antybiotyków z grupy fluorochinolonów, takich jak wpływ na farmakokinetykę cyprofloksacyny u dzieci, osób starszych i pacjentów na OIT oraz określenie międzyosobniczej zmienności farmakokinetycznej i farmakodynamicznej cyprofloksacyny, lewofloksacyny i moksyfloksacyny. Jednak żaden artykuł badawczy nie omówił rozwoju modelu PBPK u pacjentów z RI. Nowością tego badania jest to, że żaden model PBPK ofloksacyny nie został do tej pory opublikowany, a jest to pierwszy, który wypełnia tę lukę w literaturze, zapewniając dogłębny wgląd w farmakokinetykę ofloksacyny wśród zdrowych osób i populacji z RI.
Aby stworzyć model PBPK dla ofloksacyny, przeprowadzono kompleksowe wyszukiwanie badań klinicznych dotyczących profili stężenia w osoczu/surowicy w funkcji czasu po podaniu dożylnym i doustnym u zdrowych osób oraz osób z RI. Badania zostały włączone na podstawie dostępności danych, takich jak wiek, waga, liczba uczestników, odsetek kobiet, dawka, populacja i droga podania. Wśród dziewięciu uwzględnionych profili z sześciu publikacji badawczych, trzy profile indywidualne dotyczyły infuzji dożylnej, a osiem koncentrowało się na podaniu doustnym. Dodatkowo uwzględniono trzy profile RI (łagodny, umiarkowany i ciężki).
Do opracowania mechanistycznego modelu PBPK dla ofloksacyny wykorzystano oprogramowanie do symulacji farmakokinetycznej “PK-Sim® Open System Pharmacology Suite (OSP)” w wersji 12, aby przewidzieć jej ADME u osób zdrowych i chorych z RI (łagodną, umiarkowaną i ciężką). Wbudowane dane fizjologiczne związane z wiekiem i zmianami anatomicznymi w różnych populacjach w tej bazie danych ułatwiają udoskonalenie parametrów wbudowanych w model.
Czy symulacje PBPK zastąpią tradycyjne badania kliniczne?
Czy modelowanie PBPK może rzeczywiście zastąpić badania kliniczne w określonych populacjach pacjentów? W jaki sposób takie modele mogą pomóc w zindywidualizowanym podejściu do pacjentów z niewydolnością nerek?
Metodyczne podejście zostało zastosowane do stworzenia mechanistycznego modelu PBPK, począwszy od wyczerpującego przeszukiwania publikacji naukowych w celu udoskonalenia profili stężenia w osoczu/surowicy ofloksacyny. Wszystkie profile PK, dane populacyjne specyficzne dla systemu i kluczowe zmienne wejściowe istotne dla ofloksacyny zostały następnie zintegrowane z “PK-Sim® OSP suite” w celu opracowania symulacji w zdrowej populacji (infuzja dożylna i droga doustna) przy użyciu wcześniej ustalonych procedur budowania modeli.
Model IV został stworzony jako pierwszy, aby zrozumieć podstawową farmakokinetykę ofloksacyny i uniknąć skomplikowanych procesów drogi doustnej. Następnie model PO został opracowany poprzez integrację zmiennej specyficznej przepuszczalności jelitowej i opcji “dissolve” z bloku budowania formulation, aby prognozować charakterystykę absorpcji bez modyfikowania innych parametrów używanych w modelu IV. Aby dodatkowo zwiększyć stosowalność opracowanego modelu PBPK, został on rozszerzony na populację z różnymi stopniami RI przy użyciu wbudowanej funkcji populacji w oprogramowaniu PK-Sim®.
Jakie parametry kluczowe decydują o precyzji modelu?
W strukturze modelu ofloksacyna została oznaczona wzorem chemicznym C18H20FN3O4 i wartościami pKa 6,05 i 8,22. Lipofilność (Log P) 1,00 została wykorzystana w modelu, ręcznie zoptymalizowana z zakresu wartości od -0,39 do 2,1 dla ofloksacyny. Ponadto wartość frakcji niezwiązanej (fu) została zoptymalizowana do 90% na podstawie stosunków przewidywanych/obserwowanych (Rpre/obs) i wizualnych kontroli predykcyjnych (VPC) z dwóch wartości literaturowych: 80% i 83%.
W oprogramowaniu PK-Sim wbudowane były modele absorpcji, a specyficzna przepuszczalność jelitowa została dostosowana z wartości obliczonej przez PK-Sim, tj. 4,92 × 10−7 cm/min do 4,92 × 10−6 cm/min ze względu na brak jakiejkolwiek raportowanej wartości w literaturze. “Dostosowanie wartości przepuszczalności jelitowej było kluczowe dla uzyskania dokładnego modelu absorpcji ofloksacyny” – zaznaczają badacze. Przeprowadzono analizę wrażliwości dla obu tych parametrów. Do oszacowania współczynnika podziału i przepuszczalności komórkowej zastosowano metody “Rodger and Rowland” i “PK-Sim standard method”. Ponadto wartość ka (kwaśne fosfolipidy) w ramach współczynnika podziału została przeskalowana z 0,55 do 1,3 dla symulacji RI.
CLGF = GFR × fu
CLTS = CLR – CLGF
CKD jest kategoryzowana na różne poziomy w zależności od nasilenia RI według wytycznych “Kidney Disease Improving Global Outcomes”. Na podstawie eGFR, CKD jest klasyfikowana na cztery stadia: łagodna, umiarkowana, ciężka i schyłkowa niewydolność nerek (ESRD). eGFR wynoszące 40 ml/min/1,73 m², 25 ml/min/1,73 m² i 8 ml/min/1,73 m² zostały wbudowane odpowiednio w model łagodnej, umiarkowanej i ciężkiej RI jako średnia z przedstawionego zakresu wartości w uwzględnionym badaniu, podczas tworzenia osobnika w oprogramowaniu PK-Sim®, ale symulacje opierały się na populacji używającej zakresu eGFR.
Ponadto przeprowadzono porównanie pola pod krzywą stężenia w funkcji czasu od 0 do t (AUC0-t) między populacją zdrową, łagodną, umiarkowaną i ciężką po drodze PO, a następnie wizualnie przedstawiono wykresy box-whisker, aby zaproponować precyzyjne dawki ofloksacyny.
Jak symulacja populacji wspiera personalizację terapii?
Symulowana kohorta około 1000 osób została skonstruowana przy użyciu oprogramowania PK-Sim w celu wygenerowania wszystkich profili stężenia systemowego w funkcji czasu i charakterystyki demograficznej wymienionej we wspomnianych badaniach. Jeśli dane demograficzne (wiek, waga, wzrost lub wskaźnik masy ciała) były brakujące, skonfigurowane ustawienia domyślne zostały zintegrowane z bazą danych “PK-Sim® OSP”.
Kluczowe aspekty modelowania PBPK ofloksacyny:
- Model PBPK dzieli organizm na kompartmenty odpowiadające rzeczywistym narządom i układom
- 90% ofloksacyny jest wydalane w niezmienionej formie przez nerki poprzez:
– filtrację kłębuszkową
– aktywne wydzielanie kanalikowe - Model uwzględnia zmiany patofizjologiczne w niewydolności nerek:
– zmieniony hematokryt
– modyfikację czasu opróżniania żołądka
– zmiany w czasie przejścia przez jelito cienkie - Walidacja modelu wykazała dokładność prognoz farmakokinetycznych w zakresie 0,5-2-krotnego błędu
Czy weryfikacja modelu potwierdza jego kliniczną użyteczność?
Jaki wpływ na praktykę kliniczną może mieć dokładniejsze zrozumienie farmakokinetyki ofloksacyny u pacjentów z niewydolnością nerek? Czy może to zmienić podejście do leczenia zakażeń w tej grupie pacjentów?
Model PBPK ofloksacyny został następnie oceniony za pomocą VPC, gdzie przewidywany zestaw danych, wraz z wartościami średniej arytmetycznej, minimalnych i maksymalnych stężeń oraz 5. do 95. percentyli, został nałożony na zgłoszone dane. Program Microsoft Excel Add-in PK-Solver został następnie wykorzystany do przeprowadzenia analizy niekompartmentowej (NCA) w celu wyodrębnienia różnych zmiennych PK, takich jak CL, maksymalne stężenie w osoczu/surowicy (Cmax) i AUC0-t dla oczekiwanych i udokumentowanych danych.
Wyniki pokazały, że wartości “średniego Rpre/obs” dla Cmax, AUC0-t i CL zostały obliczone i przedstawione graficznie. Ponadto dokładność opracowanego modelu ofloksacyny została dodatkowo zweryfikowana za pomocą AFE dla wszystkich parametrów PK. Wartości AFE dla AUC0-t wynosiły 1,28 (po drodze IV) i 1,05 (po drodze PO), wskazując, że mieszczą się one w kryteriach zakresu przewidywanego błędu 0,5-2-krotnego. Obliczono dodatkowe metryki, takie jak RMSE i MAE, aby zwiększyć ocenę. Wartości RMSE i MAE dla Cmax wynosiły 1,00 po drodze IV, co wskazuje, że model dokładnie reprezentował ADME ofloksacyny.
Praktyczne zastosowania i rekomendacje kliniczne:
- Konieczność modyfikacji dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek:
– zmniejszenie AUC0-t o 29,25% w łagodnej RI
– zmniejszenie AUC0-t o 37,5% w umiarkowanej RI
– zmniejszenie AUC0-t o 44,25% w ciężkiej RI - FDA zaleca:
– redukcję dawki o połowę przy klirensie kreatyniny ≤20 ml/min
– dostosowanie dawki przy klirensie kreatyniny ≤50 ml/min - Szczególna uwaga u pacjentów w podeszłym wieku z niewydolnością nerek ze względu na ryzyko zapalenia ścięgien
Jak mechanistyka modelu wpływa na precyzyjne prognozy farmakokinetyczne?
Mechanistyczny model PBPK dla ofloksacyny został opracowany wśród osób z różnym stopniem RI (łagodnym, umiarkowanym i ciężkim). Obserwowane punkty danych były zgodne z symulowanymi po podaniu dawki 200 mg PO. VPC dla obu danych (raportowanych i przewidywanych), wraz z 5-95 percentylami, zostały przedstawione. Wartości AFE mieściły się w zakresie błędu 2-krotnego na podstawie Cmax wynoszącego 1,10. Ponadto wartości RMSE i MAE dla CL wynosiły odpowiednio 2,43 i 2,41, co wskazuje, że mieszczą się one w akceptowalnym zakresie.
Aby wyjaśnić dyspozycję ofloksacyny, model PBPK został skonstruowany za pomocą oprogramowania PK-Sim, a wartości AUC0-t średnich przewidywanych danych były nieco większe niż obserwowanych danych, tj. 11,87 μg·h/ml vs. 10,83 μg·h/ml, po podaniu infuzji dożylnej ofloksacyny u zdrowych uczestników. Ponadto średnie symulowane wartości po drodze PO dla Cmax wynosiły 3,09 μg/ml, co było analogiczne do zgłoszonych wartości, tj. 2,41 μg/ml.
Szacowane AFE, RMSE i MAE dla klirensu ofloksacyny po drodze PO wynosiły odpowiednio 0,96, 1,89 i 1,6, wskazując, że model skutecznie uchwycił dyspozycję ofloksacyny. Ponadto przewidywane IV AUC0-t przy dawce 200 mg, tj. 15,81 μg·h/ml, jest nieco mniejsze w porównaniu do PO AUC0-t, tj. 16,07 μg·h/ml w badaniu Steina i wsp., które powinno być idealnie większe, jak przedstawiono w innym badaniu przez Fillastre i wsp., tj. 13,77 μg·h/ml vs. 15,81 μg·h/ml. Te drobne różnice w AUC0-t w pierwszym badaniu mogą wynikać z różnic międzyosobniczych.
Jak wyniki modelowania PBPK przekładają się na praktykę kliniczną?
U ludzi ofloksacyna jest eliminowana w niezmienionej formie w moczu, co stanowi ~90% podanej dawki, a częściowo poprzez metabolizm w wątrobie. Według raportowanego badania, każdy lek, który ma >30% eliminacji z organizmu, wymaga modyfikacji dawki u osób z RI o różnym nasileniu. Ponadto etykieta FDA dla ofloksacyny również wspomniała o dostosowaniach dawki u osób z RI, które mają klirens kreatyniny (CLCR) mniejszy lub równy 50 ml/min, a dawka powinna być zmniejszona o połowę, jeśli CLCR jest mniejszy niż 20 ml/min. Ponieważ ofloksacyna jest wydalana głównie z organizmu w moczu, jej ADME może być znacząco dotknięta u pacjentów z RI.
Wiele zmian w patofizjologii występuje w przypadku CKD, jak odnotowano w poprzednich badaniach, takich jak hematokryt, eGFR itd. Uwzględnione badanie w modelu PBPK składało się z trzech indywidualnych profili należących do łagodnej (CLCR 45,0 ± 4,8 ml/min/1,73 m²), umiarkowanej (CLCR 26,2 ± 4,4 ml/min/1,73 m²) i ciężkiej (CLCR 11,5 ± 3,0 ml/min/1,73 m²) RI, których profile są przedstawione w graficznym obrazie. Symulowana wartość AUC0-t była niższa niż raportowana wartość, tj. 33,56 μg·h/ml vs. 50,12 μg·h/ml. Wyniki te sugerują, że zmiany w RI zwiększają CL ofloksacyny.
Ponieważ FDA wydała ostrzeżenie w czarnej ramce dotyczące zapalenia ścięgien u osób starszych z RI, decyzje dotyczące dawkowania powinny być podejmowane przez lekarza, uwzględniając wszystkie aspekty pacjenta i starannie bilansując margines terapeutyczny. Ponadto ekspozycja systemowa ofloksacyny i jej schemat dawkowania były przewidywane w tym modelu PBPK lek-choroba po podaniu doustnych postaci dawkowania.
AUC0-t zostało zmniejszone o około 29,25%, 37,5% i 44,25% odpowiednio w łagodnej, umiarkowanej i ciężkiej RI poprzez drogę PO. Wizualne ilustracje modyfikacji dawek ofloksacyny, wykorzystujące wykresy box-whisker, mogą pomóc lekarzom obejść nasilenie choroby (RI).
Przedstawiony model PBPK skutecznie przewidział PK ofloksacyny u zdrowych osób i tych z RI. Uwzględniono odrębne zmiany związane z chorobą w łagodnej, umiarkowanej i ciężkiej RI, aby zwiększyć dokładność modelu. Znaczące zmiany są przedstawione w AUC0-t wśród osób z RI, sugerując konieczność dostosowania dawek ofloksacyny w celu złagodzenia prawdopodobieństwa niepożądanych reakcji na lek i, z kolei, zwiększenia skuteczności skoncentrowanej na pacjencie spersonalizowanych harmonogramów leczenia.
Podsumowanie
Modelowanie PBPK stanowi zaawansowane narzędzie do przewidywania losów leków w organizmie, dzieląc ciało na kompartmenty odpowiadające rzeczywistym narządom. W przypadku ofloksacyny, antybiotyku z grupy 4-chinolonów, model PBPK został opracowany z wykorzystaniem oprogramowania PK-Sim dla populacji zdrowej oraz z różnym stopniem niewydolności nerek. Wyniki pokazały, że u pacjentów z niewydolnością nerek AUC0-t zmniejsza się o 29,25%, 37,5% i 44,25% odpowiednio w przypadku łagodnej, umiarkowanej i ciężkiej niewydolności. Model został zwalidowany poprzez analizę różnych parametrów farmakokinetycznych i potwierdził konieczność dostosowania dawkowania ofloksacyny u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, co jest zgodne z zaleceniami FDA. Opracowany model PBPK stanowi skuteczne narzędzie wspierające personalizację terapii i optymalizację dawkowania ofloksacyny.
